關鍵詞：肺泡上皮細胞，Ⅰ型肺泡上皮細胞，Ⅱ型肺泡上皮細胞，嗜餓性板層小體，肺泡表面活性物質(zhì)，肺靶向siRNA遞送，肺類器官，alveolar epithelial cell（AEC），type Ⅰ alveolar epithelial cell（ATⅠ），type Ⅱ alveolar epithelial cell（ATⅡ），osmilphilic multilamellar body，pulmonary surfactant（PS），Lung-targeted siRNA delivery，Lung Organoids

肺泡上皮細胞（alveolar epithelial cell，AEC）是構(gòu)成肺泡表面的主要細胞類型，分為Ⅰ型肺泡上皮細胞（type Ⅰ alveolar epithelial cell，ATⅠ）和Ⅱ型肺泡上皮細胞（type Ⅱ alveolar epithelial cell，ATⅡ）兩類，共同維持肺臟正常的生理功能。同時，肺泡上皮細胞與多種肺部疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關，是肺部疾病機制和藥物開發(fā)和篩選等研究中重要的體外模型。目前治療肺部疾病的藥物無法從基因?qū)用婕醇膊〉谋举|(zhì)發(fā)揮療效，還易產(chǎn)生脫靶效應或不良副作用等問題。而siRNA療法的問世為疾病治療和藥物開發(fā)領域帶來了新的希望。目前，siRNA療法在治療肝臟疾病方面已取得成功，這主要得益于GalNAc介導的肝靶向siRNA遞送系統(tǒng)的成功應用，而對于肝外組織，比如肺臟siRNA遞送，目前雖取得了一定的進展，但仍面臨遞送困難等難題。因此，藥物遞送系統(tǒng)是決定肺靶向siRNA藥物治療疾病是否有效的關鍵因素之一，而肺泡上皮細胞是肺靶向siRNA遞送研究的重要工具。文簡要介紹肺泡上皮細胞的特點及功能，以供參考。

01    肺泡上皮細胞簡介

肺泡上皮細胞（alveolar epithelial cell，AEC）是肺上皮細胞中最-豐富的細胞，其有兩種類型：Ⅰ型肺泡上皮細胞（type Ⅰ alveolar epithelial cell，ATⅠ）和Ⅱ型肺泡上皮細胞（type Ⅱ alveolar epithelial cell，ATⅡ）。ATⅠ細胞占肺泡表面積的95%，占肺泡上皮細胞的40%，占周圍肺細胞的8%；ATⅡ呈占肺泡表面積的5%，占肺泡上皮細胞的60%，占周圍肺細胞的15%；

肺泡模式圖（來源：網(wǎng)絡）

（1）Ⅰ型肺泡上皮細胞（ATⅠ）：ATⅠ細胞扁平，為鱗狀上皮細胞，覆蓋肺泡的大部分表面，細胞含核部分較厚并向肺泡腔內(nèi)突出，無核部分胞質(zhì)菲薄，厚約0.2μm。電鏡下，ATⅠ細胞細胞器少，胞質(zhì)內(nèi)有較多的吞飲小泡，小泡內(nèi)含有表面活性物質(zhì)和微小的塵粒，細胞可將這些物質(zhì)轉(zhuǎn)運到肺泡外的間質(zhì)內(nèi)，以便清除。ATⅠ細胞之間的連接為絕對不可滲型，因而既限制肺泡間質(zhì)中的液體和蛋白樣物質(zhì)滲入肺泡腔，同時也防止肺泡腔內(nèi)的流體和其他物質(zhì)進入間質(zhì)內(nèi)。ATⅠ細胞參與構(gòu)成氣血屏障、行使氣體交換功能，并為肺泡提供結(jié)構(gòu)支撐。此外，ATⅠ細胞分化程度高，無增殖能力，損傷后由II型肺泡上皮細胞增殖分化補充。

（2）Ⅱ型肺泡上皮細胞（ATⅡ）：ATⅡ細胞位于ATⅠ細胞之間，呈立方形或圓形，頂端突入肺泡腔。細胞核圓形，胞質(zhì)著色淺、呈泡沫狀。電鏡下，ATⅡ細胞游離而有少量微絨毛，胞質(zhì)內(nèi)富含線粒體和溶酶體，有較發(fā)達的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復合體。核上方有較多的分泌顆粒，電子密度高、大小不等，直徑約0.1～1.0μm顆粒內(nèi)含有平行排列的板層狀結(jié)構(gòu)，稱為嗜餓性板層小體（osmilphilic multilamellar body)。ATⅡ細胞具有多種重要功能：①分泌肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）。嗜鋨板層小體內(nèi)含以磷酯酞膽堿為主要成分的表面活性物質(zhì)，以胞吐的方式分泌到肺泡上皮表面，鋪展為薄層液體膜，可降低肺泡的表面張力，防止肺泡萎陷，穩(wěn)定肺泡直徑。②再生和修復受損肺組織。ATⅡ細胞具有干細胞特性，不僅可以自我更新，還可在肺組織受到損傷或炎癥時分化為ATⅠ細胞，以恢復受損的肺泡結(jié)構(gòu)和功能。③參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應。ATⅡ細胞可以分泌多種細胞因子和炎癥介質(zhì)，比如單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細胞介素-8（IL-8）和巨噬細胞炎性蛋白-2α（MIP-2α）等，在肺內(nèi)免疫防御和炎癥反應中起重要作用。肺表面活性蛋白C(surfactant protein C,SP-C)基因是目前被發(fā)現(xiàn)的唯-一僅在Ⅱ型肺泡上皮細胞中表達的肺表面活性蛋白基因，也是鑒定ATⅡ細胞最-常用的標記物。

02    肺泡上皮細胞與肺部疾病關聯(lián)

Ⅰ型肺泡上皮細胞和Ⅱ型肺泡上皮細胞協(xié)同作用，共同參與氣體交換、肺泡結(jié)構(gòu)維持、表面活性物質(zhì)分泌及免疫等核心功能。當肺泡上皮細胞（AEC）受到損傷或功能障礙時，會導致多種肺部疾病的發(fā)生。

急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）

肺泡上皮細胞損傷導致通透性增加，液體滲入肺泡腔，引發(fā)肺水腫和氧合障礙。此外，早產(chǎn)兒ATⅡ細胞發(fā)育不全，表面活性物質(zhì)合成和分泌障礙，致使肺泡表面張力增大，嬰兒出生后肺泡不能擴張，出現(xiàn)新生兒呼吸窘迫綜合征。

肺纖維化（Pulmonary Fibrosis，PF）

AEC可以被病原微生物、粉塵、藥物、化學制劑、氧自由基等多種因素損傷,被認為是PF時肺損傷發(fā)生的主要場所。損傷的AEC能表達一系列參與成纖維細胞移行、增殖、轉(zhuǎn)分化和細胞外基質(zhì)重構(gòu)的分子，如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、趨化因子、Th2細胞因子和致纖維化因子等。MMP(主要是MMP-2和MMP-9)可降解肺泡壁細胞外基質(zhì)和基底膜中幾乎所有的蛋白成分,導致AEC損傷后的修復時間延長，成纖維細胞、炎癥細胞由此侵人肺間質(zhì)并增殖,引起PF。一種常見的肺纖維化疾病是特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），是以ATⅡ細胞損傷和過度纖維增生為特征的不可逆進展性肺病，生存率大約為 3~4年。

肺泡細胞癌

這是一種特殊類型的肺腺癌，傳統(tǒng)認為源于Ⅱ型細胞，但ATⅠ標志物?PDPN（平足蛋白）?在部分肺腺癌中高表達，提示ATⅠ可能參與惡性轉(zhuǎn)化。

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）

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COPD是一種以氣流限制為特征的疾病狀態(tài)，且不能完-全逆轉(zhuǎn)。蛋白酶-抗蛋白酶失衡，破壞肺泡空間及肺實質(zhì)擴張，即肺氣腫，是COPD的主要組成部分；而肺泡上皮細胞的凋亡導致肺實質(zhì)的丟失是肺氣腫和COPD的潛在致病機制。

肺部疾病是導致全球公共衛(wèi)生問題的原因之一。目前醫(yī)藥市場針對常見肺部疾病（如特發(fā)性肺纖維化（IPF）、COPD等）的臨床治療策略主要局限于生物制劑、抗生素和小分子化藥。這些藥物多以控制疾病進展和改善患者疾病發(fā)作頻率為主，無法從基因?qū)用婵刂瓢l(fā)病。同時由于生物制劑和小分子藥物通常存在脫靶效應或不良副作用，患者肺部疾病治療效果不佳。因此，迫切需要新的治療方法來應對肺部疾病。隨著生物醫(yī)學的快速發(fā)展，siRNA等小核酸藥物憑借其特異性強和靶基因沉默效率高等優(yōu)勢，在“不可靶向"、“不可成藥"的疾病治療藥物開發(fā)領域展現(xiàn)出了巨大的市場潛力。siRNA療法在肝臟疾病治療領域的成功應用使得進一步探索肺部siRNA藥物治療成為可能。基于siRNA的肺靶向遞送至關重要，需要結(jié)合了肺部和siRNA特性綜合設計遞送策略，而肺泡上皮細胞是肺靶向siRNA遞送研究的重要工具。此外，肺泡上皮細胞還可用于構(gòu)建肺類器官（Lung Organoids）來模擬肺泡上皮功能，為肺部疾病機制和藥物篩選研究提供新的策略。

03    IPHASE相關產(chǎn)品

綜上所述，肺泡上皮細胞（alveolar epithelial cell，AEC）在維持肺部正常的生理功能方面具有不可替代的作用。同時，肺泡上皮細胞與多種肺部疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關，其有可能作為肺部疾病有效的治療靶點。因此，研究肺泡上皮細胞對于理解肺部生理功能、疾病機制及開發(fā)新型治療策略（比如肺靶向siRNA藥物）等方面具有重大意義。鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領者，憑借先進的設備、專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)經(jīng)驗，成功研發(fā)出人、猴、犬、大鼠及小鼠等多種屬的肺泡上皮細胞，助力客戶進行肺部藥物開發(fā)等研究。